注射劑再評價之重點關注“不溶性微粒”檢查

藥品不良反應是指合格的藥品在正常的用法用量情況下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，它不包括無意或故意的超劑量用藥引起的反應以及用藥不當引起的反應。許多藥品不良反應是在藥品質量檢驗合格的情況下發生的。

查閱資料發現，主管部門2020年至今因質量問題召回產品大多是注射劑且主要是化學藥注射劑，召回原因中“‘不溶性微粒’不符合規定”出現的頻次越來越多。注射劑是所有劑型中質量要求最高的，因為成人人體微循環血管的直徑7μm~12μm，而兒童的毛細管可能僅僅1-2微米，僅能通過單個排列的血細胞，若注射劑中存在不溶性微粒，注射進入人體后，可引起靜脈血管炎、血栓、變態反應、微循環障礙，不溶性微粒的存在還會引起熱原樣反應、過敏反應的發生。

“不溶性微粒”項目本身屬于《中國藥典》規定要檢測的內容，不溶性微粒的檢測需要使用專用光阻法或者顯微計數法不溶性微粒儀，并且要配備特定的超凈臺或者潔凈工作室及經過培訓的專業人員，一般的基層醫院不具備這些條件。往往是患者發生了不良反應之后藥品檢驗機構檢查產品質量時才發現“不溶性微粒”項目的不達標，然后主管部門才發公告召回產品，滯后性常常使得注射劑不溶性微粒導致的醫療糾紛屢見不鮮，直接危害患者的身體健康。

外源性不溶性微粒：從生產過程入手控制

不溶性微粒是指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規定條件下通過顯微鏡可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常小于50μm，目視無法發現。根據2020年版《中國藥典》要求，注射劑、眼用液體制劑應在符合藥品生產質量管理規范（GMP）的條件下生產。

我國在注射劑產品檢驗所有不合格項目中，不溶性微粒檢查項越來越受到重視。注射劑不溶性微粒的來源有兩個方面：一是來源于外源污染，如金屬屑、玻璃屑、纖毛和塊狀物等; 二是來源于內源產生，如藥品中存在或產生的不溶物、析出的沉淀物和結晶等，這些形形色色的不溶物不僅直接關系到患者的用藥安全，也可間接反映出藥品是否嚴格按 GMP 的要求生產，產品的處方、工藝、藥包材的選擇是否合理，劑型的選擇是否得當。

外源性的不溶性微粒一般為生產過程中引入和環境污染所致，主要為生產管理上沒有嚴格按質量管理的標準管理規程SMP、質量管理標準操作規程SOP 的要求管理和操作所致。例如，小容量注射劑一般采用的包裝為安瓿。安瓿的生產廠家在進行生產時周圍環境控制沒有達到標準，就會在生產安瓿的過程中將不溶性微粒引入。另外，如果安瓿的清洗過程中潔凈度不達標，有些不溶性微粒會附著在瓶子的內壁。這些都是導致小容量注射劑產生不溶性微粒的原因之一。

針對這種情況，應當在安瓿的生產過程中，對于生產車間的環境質量要嚴格把關，同時，應當加大對于安瓿的抽查力度，對其質量進行控制。防止因為包裝材料的不合格致使小容量注射劑產生不溶性微粒。

從表1可見，玻璃類抗生素瓶作為粉針劑的主要包裝材料，國際知名藥企的成品也可能產生玻璃屑。從生產工藝風險分析發現，抗生素瓶受溫越高，其膨脹量越大，也越容易引起碎瓶。即使有些抗生素瓶生產時沒發生碎瓶，但放置一段時間后仍可能析出玻璃屑。國內部分制藥企業對抗生素瓶隧道式熱風循環滅菌烘箱去熱原滅菌的工藝指標還停留在傳統的“350℃、5min”水平，國內部分制藥企業現設定為“320℃、5min”，歐美制藥企業的滅菌工藝指標在“300℃”左右，通過延長滅菌時間，可達到同等滅菌、去熱原的效果，從而避免因滅菌溫度過高帶來不溶性微粒增加的風險。

藥品生產管理越來越講究加強藥品醫療器械全生命周期管理的理念，注射劑的不溶性微粒風險識別及控制需要遵循質量源于設計原則、風險管理原則和GMP符合性原則，從質量風險管理的流程著手解決，才能使藥品的質量風險降低至一個可以接受的水平。

內源性不溶性微粒：關注“不溶性微粒”檢查

內源性通常是藥物結晶或沉淀物質，這可能需要從產品的處方、工藝、劑型的選擇方面分析風險。

原輔料在外觀、性狀、細菌內毒素、微生物等多個方面存在著較大差異，由于原輔料特性不同，注射劑工藝參數不同，就會導致某些注射劑生產中的藥液在滅菌、受熱后有白點、白塊等異物析出，從而產生不溶性微粒。如質量較差的葡萄糖在配制溶液過濾后，管道內壁會殘留乳白色物質，藥液在燈檢過程中會被發現有白點、白塊等，從而影響產品的質量。

活性炭是輸液生產中吸附雜質、熱原等不可缺少的, 但是它其中含有微量金屬離子, 能使藥液氧化分解而增加輸液中的不溶性微粒。

在生產過程中，酸堿度對藥物的穩定性有很重要的作用。不同的藥物所需的環境不同，酸堿度就不同，應當根據所生產的藥物的特點來制定生產環境的酸堿度。尤其是在生產一些中藥制劑時，中藥的某些成分與溶液的pH值有很大關系，一部分中藥成分會溶解于溶液當中，產生沉淀。

2005版注射劑用“可見異物”檢查取代了原來的“澄明度”檢查，同時注射用無菌粉末也要求進行“不溶性微粒”檢查。2020年版《中國藥典》要求靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數量。藥典要求的方法有光阻法和顯微計數法。

《中國藥典》對注射劑中微粒的控制僅限于粒徑大于等于10μm和25μm的微粒數有所限制，但對粒徑10μm的微粒則未作規定。粒徑為2μm～10μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

《中國藥典》對不溶性微粒檢查法的規定和敘述越來越翔實，越來越嚴格。特殊產品在新規之下應該有新的限定與豁免，而不是籠統地“帶少量白點”即可逃過檢查。

以葡萄糖酸鈣注射液為例，作為特殊品種，雖然沒有進入藥品不良反應信息通報，但是在歷年應質量問題召回的產品名單中，可見個別廠家因“不溶性微粒”項目不符合規定導致寒顫、發熱癥狀不良反應而面臨召回。

查詢國家及各省級藥品質量公告情況發現，在國家層面組織的基本藥物全國抽驗和省級藥品監督管理部門組織的監督抽驗中，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)均有報道質量不合格的情況，且自2012年以來抽驗不合格的批次數量有上升趨勢。

葡萄糖酸鈣注射液的不良反應主要和其溶解度有關。葡萄糖酸鈣為D-葡萄糖酸鈣鹽-水合物，因鈣離子所帶電荷較大，決定了其在沸水中易溶，在水中緩緩溶解,略溶于冷水(3g/100mL，20℃)。1份葡萄糖酸鈣完全溶解需要5份沸水或30份冷水。葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣的濃度是其在冷水中溶解度的3.3倍，10%小水針的葡萄糖酸鈣注射液很容易受溫度影響變成過飽和溶液，從而在儲存或生產過程中，非常容易析出白色結晶而檢測不合格，最終對用藥安全或產品穩定產生嚴重影響。由此可見，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)本身在處方的設計上就存在缺陷。

2010 年以來全國各地中標的相關企業有中，部分企業明知產品存在質量和安全風險，卻仍然繼續生產，有失妥當。而葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g) 臨床上主要用于鈣缺乏，急性血鈣過低、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦，過敏性疾患，鎂、氟中毒的解救，以及心臟復蘇時應用（如高血鉀或低血鈣、或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）。該品種為國家基本藥物目錄品種，并且僅有小容量溶液規格10ml:1g進入目錄，屬礦物質類藥。葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中析出不溶性微粒的問題，影響因素很多，有原輔料的純度、助溶劑的種類、溶液的pH值、空氣中的二氧化碳、配制及滅菌的溫度及時間、金屬離子等，其中貯存中的析出物是不可溶的。2015年版《中國藥典》中對于葡萄糖酸鈣注射液的檢查項目中未對“不溶性微粒”檢查有所豁免，那么葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)比較難在抽檢中檢查合格。

絕大多數小容量注射劑和粉針劑在使用時都需要復配或稀釋，而復配在操作環境、操作方法和配伍輸液等方面均與藥典對注射劑中不溶性微粒的檢測過程不同，是注射劑在使用過程中引入或形成不溶性微粒的關鍵環節。

此外，臨床應用中，大容量靜脈用注射液常是與小容量注射劑配伍使用，藥典對配伍后的混合溶液的不溶性微粒限值并沒有做出明確限定。而這些注射劑（尤其是中藥靜脈注射劑）配伍后發生不溶性，微粒超標的情況時往往就比較嚴重了。                                              

2017年5月，CFDA發布的關于征求《關于鼓勵藥品醫療器械創新實施藥品醫療器械全生命周期管理的相關政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第54號）提到，要完善藥品醫療器械不良反應/事件報告制度，以及開展上市注射劑再評價。2017年10月1日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）提到，力爭在5至10年左右完成注射劑再評價。在注射劑再評價工作完成前，為保證安全用藥，有關部門可繼續適時發出風險警示，指導臨床謹慎用藥。

此外，在完善藥品醫療器械不良反應/事件報告制度方面，將在由過去的醫療機構報告不良反應/事件制度基礎上，改為藥品上市許可持有人為主體的不良反應/事件報告制度。

藥品上市許可持有人將要承擔所生產的藥品不良反應/事件報告的責任，并根據不良反應/事件提出完善質量控制措施，提出修改說明書及標簽申請。

通過再評價的，享受化學仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價的相關政策。預計常常被藥品不良反應信息通報，實際檢測常常不達標的注射劑很有可能將是首批要求進行再評價的產品。

鑒于注射劑的用藥渠道主要為醫療機構，進入再評價目錄的注射劑如果沒按期完成再評價，就只能退出市場。相較于沒過一致性評價的口服藥產品還可以在藥店渠道銷售而言，注射劑再評價對行業的洗牌效應更大。

過去已批準上市的注射劑的再評價工作，應盡早結合批準上市時的研究情況、上市后持續研究情況等綜合分析，開展產品成份、作用機理和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質量可控性。生產企業也需要關注《中國藥典》對“不溶性微粒”的要求的提高，特別是成分復雜的中藥注射劑。

在上述工作基礎上，相關企業還應建立從生產到使用全過程檢查責任，從流通管理、運輸儲存、臨床實際應用方面出發設計產品，進一步提高注射劑控制和防范微粒進入人體的措施和技術，從而保證患者使用產品時不會發生二次污染的風險，降低不良反應發生率。

胤煌科技對于不溶性微粒檢查有一整套完整的解決方案

不溶性微粒檢測（Sub-visible Particle / Particulate matter）可應用于不同行業中，無論是醫藥行業如注射液，疫苗以及滴眼液等和部分醫療器械的開發和生產；或是半導體中CPM Sluury，石墨，晶圓和各種芯片的生產；或是納米材料以及食品飲料和化妝品等，都需要經過不溶性微粒的檢測。隨著科學技術和生活水平的提高，各行業在對不溶性微粒進行靈敏且準確的監測分析方面承受著越來越大的壓力和挑戰。胤煌科技不溶性微粒綜合解決方案，助您快速具備在不同領域內不同介質中的不溶性微粒檢測分析能力。

不溶性微粒檢測種類眾多且非常復雜，主要包括：

l  塵埃，玻璃屑，有機物，無機鹽

l  操作污染

l  原料污染

l  不同物質間發生的物理或化學變化產生的凝結

針對不同領域內客戶的不同需求，胤煌科技為您提供精準化的三種平臺解決方案。針對注射乳劑，脂質體，蛋白注射液等特殊試劑以及高黏度，易結晶，易產生氣泡和有色液體等。胤煌科技自主研發的YH-MIP-0103系列檢測儀搭載自有專利技術的超景深功能助您快速準確進行樣品測試；同時YH-MIO-0205 Pro平臺在0103基礎上實現了進樣，過濾，干燥，結果等全方位的自動化升級，讓測試更方便快捷。同時針對醫藥領域的一般檢測，胤煌科技YH-LEIP-020系列搭載的光阻法檢測儀可為您完全按照藥典要求進行快速檢測，保證結果準確性。

YH-MIP-0103系列 技術優勢

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胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫藥、半導體及化工材料等行業提供檢測分析設備及技術服務的高科技公司，致力于為客戶提供全面、準確的檢測分析和解決方案。主營產品包括不溶性微粒分析儀，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀，CHDF高精度納米粒度儀，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測定儀，澄清度測定儀等，公司自主研發的YH-MIP系列顯微計數法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動態圖像法粒度儀，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經在生物醫藥、半導體及材料化工領域得到廣泛應用.